2002 yılında, sebebi bilinmeyen bir salgın, her spermi, her fetüsü ve Y kromozomu taşıyan yetişkin her memeliyi yok eder genç bir adam ve maymunu hariç.

Son Y-Kromozomu taşıyıcıları olarak gezegende dolanırlarken Yorick ve evcil hayvanı, insanlığın kaderini ellerinde tutmaktadırlar. Irkların sürekliliğini garanti altına alabilmek ve salgının ardında gizlenen sırrı açığa çıkarabilmek için silahlı bir hükümet ajanı ve dünyanın en önde gelen biyomühendisiyle takım olurlar. Ama kökten değişikliğe uğramış bir Amerika'nın rayları üzerinde ilerlerlerken, Amazonlar'ın erkeklerden nefret eden kızları peşlerine düşer ve görünüşe göre ütopik bir hale gelmiş Marrisville (Ohio) adlı kasabada verilen planlanmamış bir mola, Son Erkek için yolun sonu olabilir.